Adrian Monk is de beste detective van San Francisco.
Sinds de moord op zijn vrouw heeft Monk last van een abnormaal sterke smetvrees, claustrofobie, hoogtevrees, pleinvrees en bijna alle andere fobieėn die je kunt verzinnen. Dat komt omdat de moord op zijn vrouw de enige misdaad is, die hij nooit heeft kunnen oplossen.
Dit traumatiseert hem en hij neemt daarom ontslag. Om ervoor te zorgen dat hij weer snel normaal aan de slag kan, huurt hij verpleegster Sharona in.
Als er een brute moord wordt gepleegd waarover de politie in het duister tast, wordt er een beroep gedaan op Monk.
Nog half in therapie gaat de moderne “Sherlock Holmes“ uit op onderzoek en ontdekt dan een groot complot, waarbij Sharona zich ontpopt als een ware “Dr. Watson“.