De film speelt zich af in 1954.
De U.S. Marshalls Chuck Aule (Mark Ruffalo) en zijn nieuwe partner Teddy Daniels (Leonardo DiCaprio) gaan op zoek naar een moordenares die ontsnapt is uit T.B.S.-kliniek ŽAshecliffe HospitalŽ voor langgestraften op Shutter Island, voor de kust van Massachusetts.
Aangenomen wordt dat ze zich daar nog verborgen houdt. Een web van intrige en misleiding zorgt er al snel voor de nodige problemen.
Zo krijgt Daniels van de plaatselijke doctoren geen toegang tot de archieven van het hospitaal die hem de broodnodige informatie zouden kunnen verschaffen.
Een plotseling opstekende orkaan verbreekt de verbinding met het vasteland waardoor ze nu op zichzelf zijn aangewezen.
Diverse langgestraften maken van de verwarring gebruik om uit de kliniek te ontsnappen.