Ryan Bingham (George Clooney) is letterlijk een hoogvlieger.
Hij is een crisismanager die het heerlijk vindt om altijd onderweg te zijn.
Wanneer zijn bedrijf gaat bezuinigen op het reiskostenbudget, moet hij voor zijn baan vechten.
Hij wordt verplicht meer tijd thuis door te brengen net als hij op het punt staat tien miljoen frequent-flyer-miles te bemachtigen.
Tegelijkertijd heeft hij net de perfecte vrouw ontmoet, die even reislustig is als hij.