In dit epische liefdesverhaal beleven we de gedoemde relatie van Florentino (Javier Bardem en Fermina (Giovanna Mezzogiorno) tegen het prachtige Zuid-Amerikaanse landschap.
Toen Florentino de dertienjarige Fermina zag, werd hij op slag verliefd.
Ze verliezen elkaar en Fermina trouwt met een ander.
Florentino beleeft talloze affaires.
Ruim vijftig jaar later lijkt hun liefde opnieuw een kans te krijgen...