Nadat ze alle 625 genetische experimenten hebben gevangen, wonen Lilo, Stitch, Jumba en Pleakley nu allemaal ergens in de Melkweg waar ze zich thuis voelen.
Hun levens worden plotseling opgeschrikt wanneer de geniepige Dr. Hamsterviel uit de gevangenis ontsnapt en Jumba dwingt om een nieuw experiment te creëren: Leroy, de slechte tweelingbroer van Stitch.
Maar dan kloont Hamsterviel het gemene kleine wezentje ook nog eens om zijn eigen kwaadaardige leger te stichten.