Harold Crick (Will Ferrell) is een eenzame belastingambtenaar die een eentonig leventje leidt.
Wanneer Harold een mysterieuze stem in zijn hoofd hoort, die Harolds leven begint te beschrijven, verandert zijn voorspelbare bestaan.
Met de hulp van professor Jules Hilbert (Dustin Hoffman) ontdekt Harold, dat hij het hoofdpersonage in een roman is geworden. De stem in zijn hoofd is die van Karen Eiffel (Emma Thompson), een excentrieke schrijfster die er bekend om staat, dat ze haar hoofdpersonages op de meest creatieve manieren om het leven brengt.
Karin is een nieuw boek aan het schrijven en per toeval is Harold haar hoofdpersoon geworden. Harold moet Karin zien op te sporen, voordat ze haar boek voltooit.