In en om het woestijnplaatsje Desperation heerst de door duivelse krachten gedreven sheriff Collie Entragian (Perlman).
Hij luist iedereen erin die zijn pad kruist, arresteert hen vervolgens en sluit hen op in de reeds door andere wanhopige gevangenen bevolkte politiecel van het bureau in het overigens verlaten dorp.
Steve Ames (Weber) is een roadie voor de succesvolle schrijver John Marinville (Skerritt), die hem door de woestijn per motorfiets vooruit is gesneld naar de volgende gig maar niet aan de almacht van Entragian weet te ontkomen.
Ames pikt onderweg een liftster op, gaat met haar op zoek naar zijn baas maar komt pardoes in het kat-en-muisspel van Entragian terecht.
Onderwijl bevindt zich in het cachot een diepgelovig knulletje, waarvoor Entragian ontzag lijkt te hebben.