Achttien jaar na de eerste īmissie van Godī van de Blues Brothers komt Elwood Blues (Dan Aykroyd) vrij en ontdekt dat er in al die jaren veel is veranderd.
Zijn maatje Jake is er vandoor, zijn band uit elkaar en het weeshuis waar hij is opgegroeid is gesloopt. Elwood ontdekt al snel dat hij een nieuwe missie te volbrengen heeft: hij moet de band opnieuw bij elkaar halen, ditmaal met de hulp van een barman vol soul, (John Goodman), hij moet meedoen aan de Battle of the Band bij Queen Moussette (Erykah Badu) en hij moet een nogal eigenwijs weeskind genaamd Buster op het juiste levenspad brengen.
Temidden van alle chaos moet hij de politie bewijzen dat er magie in zīn muziek zit… en dat er achter de Blues Brothersgekte een mysterieus en uniek recept schuilt.
Met bijzondere optredens van B.B. King, Aretha Franklin, James Brown, Johnny Lang, Blues Traveler, Eric Clapton en vele anderen. Het is een komedie die bol staat van de actie en dampende Rhythms and Blues.