1893. Op het hoogtepunt van zijn criminele loopbaan ontwerpt Dr. H.H. Holmes zijn gruwelkasteel in Chicago. Daar verhuurt hij kamers aan zijn argeloze slachtoffers, die de Wereldtentoonstelling bezoeken.
Als toppunt verkoopt hij de skeletten van zijn slachtoffers aan medische scholen en universiteiten.
Deze thrillerachtige film gaat over Holmes´ leven vol misdaad en schurkenstreken. Als achtergrond voor de gruwelijke nagespeelde scènes zijn gebruik gemaakt van Holmes geboortehuis in New Hampshire en het gerechtsgebouw waarin zijn proces werd gehouden.