Melvin Udall (Jack Nicholson) is een zeer gecompliceerd mens. Hij is het soort persoon met wie niemand in de lift zou willen staan en voor wie iedereen een blokje om zou lopen. Behalve Carol (Helen Hunt), de serveerster van het restaurantje waar Melvin dagelijks gaat eten, want zij weet wel raad met zijn antisociale, intolerante gedrag.
Melvinīs overbuurman, Simon (Greg Kinnear) is een zeer talentvolle homofiele kunstschilder, wat op zich al voldoende blijkt te zijn om vreselijk bespot te worden. Op een dag komt Simon in het ziekenhuis terecht. Melvin wordt gevraagd te zorgen voor Simonīs hondje Verdell, een gecompliceerd mormel met gebruiksaanwijzingen.
Dit brengt een verrassende wending in de levens van de drie totaal van elkaar verschillende New Yorkers, die in feite allen op zoek zijn naar het echte geluk...