John Rambo (Sylvester Stallone) heeft zich na de laatste missie teruggetrokken op zijn ranch in Texas, vastbesloten te stoppen en verder te leven in de anonimiteit.
Tot op een dag een goede vriendin hem om hulp vraagt nadat haar kleindochter ontvoerd is door een Mexicaans drugskartel.
Hij besluit nog 1x de wapens te pakken en stort zich in de gewelddadige wereld van de drugs en sekshandel net over de grens in Mexico.
Dat zet natuurlijk kwaad bloed en als het kartel wraak wil nemen op hem ontstaat er een kat-en-muisspel waar John al zijn skills moet gebruiken die hij in het verleden heeft opgedaan.