In de verlaten stad Lost River doet de alleenstaande moeder Billy (Christina Hendricks) er alles aan om het huis te behouden waarin ze met haar twee kinderen woont.
Ze neemt daarom een baan aan als performance act in een macabere club waar Cat (Eva Mendes) de hoofdact is.
Ondertussen helpt haar tienerzoon Bones (Iain De Casestecker) mee door op zijn broertje te passen en schrootafval te verzamelen voor de verkoop.
Daarbij moet hij het opnemen tegen Bully (Ian Smith) die de scepter zwaait in de verlaten straten van Lost River.
Het is het buurmeisje Rat (Saoirse Ronan) dat Bones vertelt over de vloek van Lost River.
Een vloek die hij besluit te doorbreken.