In het jaar 1750 was in Zuid Amerika de kolonisatie door Spanjaarden en Portugezen nog in volle gang. De Portugese wet stond slavernij niet in de weg, de Spaanse wel.
Het gevolg was dat de autochtone Indianen hun toevlucht zochten in de door de Jezuïeten opgezette missieposten die op Spaans gebied lagen.
Dit op historische feiten berustend verhaal speelt zich af in het grensgebied tussen Argentinië, Paraguay en Brazilië.
Rodrigo Mendoza (Robert De Niro) verdient zijn geld als Indianenvanger. Zijn leven verandert als hij in een duel om een vrouw zijn broer vermoordt.
Broeder Gabriel (Jeremy Irons) slaagt erin hem middels boetedoening te louteren en Rodrigo sluit zich aan bij de Jezuïeten. Gabriël heeft op een slecht, via steile rotswanden bereikbaar plateau een Indianenstam ontdekt en hun vertrouwen weten te winnen.
In een paradijselijke omgeving, bezaaid met overweldigend mooie watervallen, werken Gabriel en Rodrigo met nog enkele broeders aan de bouw van een kapel en een missiepost.
Als de vorsten van Spanje en Portugal besluiten tot een gebiedsruil en de gebieden waarin de missieposten liggen tot Portugees grondgebied gaan behoren, zijn de gevluchte Indianen weer vogelvrij.
Rodrigo besluit zijn gelofte te breken en sluit zich aan bij de Indianen om het gebied te verdedigen terwijl Gabriël samen met de vrouwen en kinderen een godsdienstoefening voorbereidt...