Aan het eind van Alien vs. Predator zagen we hoe er een kruising plaatsvond tussen een Predator en een Alien en daar is een ‘Predalien’ uit geboren, een monster waarin de beste en gevaarlijkste eigenschappen van de twee rassen zijn gecombineerd.
Als zijn ruimteschip neerstort nabij een klein stadje in Colorado, gaat de strijd tussen de twee rassen verder en de nietsvermoedende bevolking heeft geen enkel idee waar ze middenin komen te zitten.
Het duurt dan ook niet lang voor de eerste menselijke slachtoffers vallen. De lokale sheriff, een zojuist uit de oorlog teruggekeerde militair, een ex-gevangene en een groepje tieners worden ongewild doelwitten binnen de oorlog van buitenaardse wezens.