In het tweede seizoen probeert de bemanning van marineschip Nathan James – onder leiding van Kapitein Chandler (Eric Dane) en officier Mike Slattery (Adam Baldwin) - het geneesmiddel te verspreiden dat door Dr. Rachel Scott (Rhona Mitra) is ontwikkeld.
Maar eenmaal op Amerikaanse bodem worden ze geconfronteerd met nieuwe vijanden: een nieuwe wereldorde geleid door Granderson (gastrol van Alfre Woodward) en de mysterieuze Immunes.