Knappe mensen worden massaal vermoord. Interpol twijfelt geen moment en schakelt de hulp in van Derek Zoolander (Ben Stiller) en Hansel (Owen Wilson).
Onder toeziend oog van de mooie Valentina (Penélope Cruz) moeten ze de modewereld infiltreren en de moordenaars te pakken zien te krijgen.
De modelegende komt al snel in een gevaarlijke situatie terecht wanneer hij een oude vijand Mugatu (Will Ferrell) tegen het lijf loopt en die blijkt er al snel iets mee te maken te hebben...