Van wonderdrug tot zorgenkind: 'The Substance' toont de ontwikkeling van LSD vanaf de ontdekking van de stof in 1943 door de Zwitserse chemicus Alfred Hofmann tot het Californische verbod erop in 1966.
Getoond wordt hoe met de substantie werd geëxperimenteerd binnen de psychologie en op straat, waar het het psychedelische symbool werd van de hippiebeweging.
Ontdekker Alfred Hofmann komt als honderdjarige aan het woord over zijn eerste "verschrikkelijke ervaring" met de stof.
Verder zijn er interviews met wetenschappers, met een lid van 'the merry pranksters' en met de autodidactische LSD-producent van goeroe Timothy Leary.