Lincoln Burrows is ter dood veroordeeld na schuldig te zijn bevonden voor de moord op de broer van de vice-president.
Hij blijft volhouden onschuldig te zijn, maar alleen zijn broer Michael gelooft hem.
Michael onderneemt drastische maatregelen om zijn broer te helpen, daarbij gebruikmakend van het feit dat hij in het verleden als ingenieur betrokken is geweest bij de nieuwbouw en verbetering van de gevangenis waar zijn broer zit te wachten op zijn executie: de elektrische stoel.
Nadat hij zichzelf heeft laten arresteren komt hij in dezelfde gevangenis terecht.
Terwijl hun jeugdvriendin en advocate buiten de gevangenis de samenzwering probeert te ontraffelen, werken de twee broers stug door aan hun plan. Ontsnappen zal bijna onmogelijk worden, maar ze doen wat ze kunnen...