David Boreanaz (Angel, Buffy the Vampire Slayer) is FBI-agent Seeley Booth, die een team vormt met de gerechtsantropologe Dr. Temperance "Bones" Brennan en haar eigenzinnige team van wetenschappers.
Zij moeten de meest verbijsterende en bizarre misdaden ooit oplossen en ze baseren zich daarbij op hun instinct, maar ook op ultramoderne onderzoeksprocedures en technieken. Bones is geïnspireerd door de heuse ervaringen van gerechts-antropologe en schrijfster Kathy Reichs.
Het onderzoekswerk wordt gecombineerd met romantische spanningen en zwarte humor.