Een omgekeerd liefdesverhaal: How I Met Your Mother is een comedy over Ted (Josh Radnor) en hoe hij verliefd werd.
Wanneer Teds beste vrienden Marshall (Jason Segel) en Lily (Alyson Hannigan) in het huwelijksbootje stappen, wil hij meer dan ooit op zoek naar zijn eigen ware liefde.
Hij wordt in zijn zoektocht geholpen door zijn ´partner in crime´ Barney (Neil Patrick Harris), een gelukkige vrijgezel die van het ene café naar het andere holt en ontelbare wilde plannen bedenkt om vrouwen aan de haak te slaan.
Ted heeft zijn zinnen gezet op de charmante en zelfstandige Robin (Cobie Smulders), maar het lot zou daar wel eens anders over kunnen beslissen. Via een reeks terugblikken denkt Ted terug aan zijn dagen als vrijgezel, de hoogte- en dieptepunten van het daten en de zoektocht naar de ware liefde.