In Da Vinci's Demons seizoen 2 heerst chaos in Florence na de Pazzi-samenzwering.
Leonardo da Vinci moet zijn geest en lichaam tot het uiterste drijven om zijn stad tegen Rome te beschermen.
Als de storm weer gaat liggen moeten vrienden begraven worden en zijn nieuwe vijanden gemaakt.
Terwijl de Medici-familie ondenkbaar ver gaat om met nieuwe dreigingen om te gaan, zet Da Vinci zijn zoektocht voort om de Book of Leaves te vinden en de geheime geschiedenis van zijn moeder te ontdekken.
Hij komt er achter dat hij dodelijke concurrentie heeft in zijn zoektocht - nieuwe vijanden die nog kwader zijn dan Pope Sixtus.
Zijn zoektocht leidt hem naar verre landen en dwingt hem om zijn kennis over de wereld en zijn eigen geschiedenis te heroverwegen.