In seizoen 12 pakken we de draad op enkele maanden na de gebeurtenissen met seriemoordenaar Nate Haskell. Het team is nog steeds getraumatiseerd en CSI Langston is door Interne Zaken op non-actief gesteld.
We maken kennis met de nieuwe CSI supervisor: D.B. Russell, gespeeld door Ted Danson.
De nieuwe baas wordt niet meteen door iedereen geaccepteerd. Maar wanneer het team opnieuw het doelwit wordt van een aanslag, neemt Russell meteen de leiding om zijn mensen buiten gevaar te houden...