Rambo (Sylvester Stallone) heeft zich teruggetrokken in een klooster, ergens in Thailand. Hij verdient zijn geld met thaiboxwedstrijden in de stad.
Als zijn oude commando-instructeur en Vietnamcommandant, Kolonel Trautman, hem wil rekruteren voor een geheime missie, achter de vijandelijke linies in Afghanistan, weigert hij.
Wanneer Trautman zelf gevangen genomen wordt en de Amerikaanse regering geen enkele poging onderneemt om hem te bevrijden, raapt Rambo zijn speciale uitrusting bij elkaar en begint een eenmansoorlog tegen het Russische leger, in het ruige en levensgevaarlijke Afghanistan, met als doel, het bevrijden van zijn ten dode opgeschreven en enige vriend.