Terwijl de Apocalyps nadert en ermee dreigt de aarde te herschapen in een bloedig slagveld, nemen Sam, Dean en Castiel de strijd op tegen het toenemende kwaad. Er duiken nieuwe vijanden op, zoals de vier Ruiters van de Apocalyps. Oude vrienden verdwijnen, verteerd door de vreselijke woede van de Hel. In al die beproevingen zijn de Winchesters het doelwit van de demonen, net als de engelen. Deze laatsten onthullen dat elke broer een verschrikkelijke rol zal spelen in de komende verwoesting. In deze 22 aangrijpende afleveringen van seizoen vijf volgen we Sam en Dean in hun meest angstaanjagende avontuur, dat hen zou kunnen leiden naar de enige bondgenoot die de duivel kan verslaan: God.