Vanwege zijn zwakke gezondheid kan de zeer gemotiveerde Steve Rogers (Chris Evans) geen dienst nemen in het Amerikaanse leger.
Hij ziet met lede ogen zijn beste vriend Bucky ten strijde trekken en wat hij ook probeert, hij wordt keer op keer afgewezen. Dat verandert als dr. Abraham Erskine (Stanley Tucci) zijn oog op hem laat vallen. Erskine selecteert hem voor de Strategische Wetenschappelijke reserve en daarmee verandert hij Steve’s leven.
Steve mag dan klein en tenger zijn, hij is intelligent en is voor niets en niemand bang. Dat maakt van hem de perfecte testpersoon voor een gewaagd experiment om van een gewone man een super soldaat te maken.
Het experiment slaagt en Steve kan nog geen minuut later vol aan de bak, want een Duitse spion heeft het in opdracht van de krankzinnige en op macht beluste Johan Schmidt (Hugo Weaving) op het serum gemunt.
Schmidt’s ambities gaan hierbij verder dan de opdracht die hij van Hitler heeft gekregen om tot een superras te komen.
Uitgerust met een stoere outfit, een masker en een met stars & stripes beschilderd schild gaat Steve als Captain America de strijd aan met de Nazi’s en al snel is hij de held van het volk en de schrik van zijn vijanden...