Seizoen 6 start met een zoektocht van de Upper East Siders naar iemand uit de vriendengroep. Serena is van de radar verdwenen; zelfs Gossip Girl kan haar niet meer vinden. Haar vrienden vrezen het ergste en hopen voor het beste, maar nooit hadden ze zich kunnen inbeelden waar ze haar uiteindelijk zullen vinden.
Ondertussen opent Blair haar hart voor Chuck, maar is het voldoende voor Chuck om zijn imperium terug te winnen? Lonely Boy Dan heeft een nieuw boek geschreven en het lijkt ernaar dat dit boek voor nog meer problemen zal zorgen dan het eerste. Deze keer wil hij echter niet meer anoniem publiceren. Nate is vastberaden eindelijke de identiteit van Gossip Girl te onthullen om zo een naam te maken voor The Spectator - en voor zichzelf.
Lily en Rufus gaan tegen elkaar in de aanval wanneer Rufus een verrassende nieuwe alliantie vormt die Lily en haar familie bedreigt. Eender waar zou dit voor té veel drama zorgen, maar dit is de Upper East Side. En wanneer Bart Bass, Jack Bass en Georgina Sparks terug opduiken, leidt dit naar een spetterende finale.
Wie haalt het uiteindelijk? That´s one secret I´ll never tell.... XOXO, Gossip Girl.