In de actiekomedie 21 Jump Street zijn Schmidt (Jonah Hill) en Jenko (Channing Tatum) helemaal klaar met hun puberbestaan. Ze sluiten zich aan bij de politie en bij de geheime eenheid Jump Street en gebruiken hun jeugdige verschijning om undercover te gaan bij een lokale middelbare school.
Als ze hun wapens en badges inruilen voor rugzakken, riskeren Schmidt en Jenko hun levens om een gewelddadige en gevaarlijke drugsbende op te sporen.
Maar ze komen erachter dat de middelbare school in niets meer hetzelfde is als hoe ze het enkele jaren geleden hebben achtergelaten.
En ook hadden ze niet verwacht dat ze opnieuw geconfronteerd zouden worden met de terreur en de onrust en onzekerheid die de tienerjaren met zich mee brengen.