Tobin Frost (Denzel Washington) is een overgelopen CIA-agent die onherstelbare schade heeft toegebracht aan de Verenigde Staten door staatsgeheimen te verkopen.
Na jarenlang te zijn opgejaagd, wordt hij in Zuid-Afrika opgepakt en ondergebracht in het lokale Safe House waar Matt Weston (Ryan Reynolds) de leiding heeft.
De levensgevaarlijke Frost is nauwelijks binnen of het Safe House wordt aangevallen. De onervaren Weston weet op het nippertje met Frost te ontsnappen.
Terwijl ze achtervolgd worden door meedogenloze huurmoordenaars, probeert Weston te achterhalen wie er achter dit complot zit.