Wanneer de kwade tovenaar Gargamel hun dorp aanvalt, ontsnappen de Smurfen via een magische doorgang, die ´eens per blauwe maan´ geopend is.
Ze komen terecht in een vreemde, nieuwe wereld, die in niets lijkt op wat ze ooit hebben gezien: New York.
Ze zitten vast in Manhattan en om weer thuis te komen, moeten Grote Smurf en de anderen een echte blauwe maan zien te ´smurfen´ voordat Gargamel ze vindt.