In een woestijnstadje in Arizona volgen we de kameleon Rango (Johnny Depp).
Rango is een huisdiertje dat zichzelf nogal in een soort van crisis bevindt en er daarnaast ook nog eens van overtuigd is dat hij een cowboy is.
Hij besluit om op avontuur te gaan om zichzelf te leren kennen, omdat hij eigenlijk wel eens wat anders wil dan het leventje wat hij nu leidt.
Een buidelrat stuurt hem op weg richting het stadje Dirt, ergens op de grens van beschaving. Daar doet de hagedis zich voor als Rango, een onverschrokken pistoolheld.
Rango ontmoet al snel veel andere diertjes, waaronder een andere hagedis (Isla Fisher).
Het stadje staat door gebrek aan water op het punt van uitdrogen. Het is aan Rango om Dirt van de ondergang te redden.