Het verhaal volgt wederom de MacManus broers. De broers hebben zich, samen met hun vader Il Duce goed verborgen gehouden in de stille dorpen van Ierland.
Als hun geliefde priester wordt vermoord en zij daar de schuld van krijgen, besluiten de legendarische burgerwachters van Boston wraak te nemen en terug te keren naar Boston.
Daar gaan ze de strijd aan tegen die verantwoordelijk zijn voor de moord... the Saints are back!