De jaren ´30 worden in de Verenigde Staten gekenmerkt door misdaden en gangsters die het land onveilig maken.
Niemand kon Dillinger (Johnny Depp) en zijn bende stuiten. Geen gevangenis was ´Dillinger proof´.
Zijn ontwapenende charme en zijn gedurfde ontsnappingen maakten hem geliefd bij vrijwel iedereen.
Van zijn vriendin Billie Frechette (Marion Cotillard) tot de gewone Amerikaanse burgers, die een hekel hadden aan de banken die hen tot de nek toe in een recessie gebracht hadden.
J. Edgar Hoover (Billy Crudup) oprichter van de FBI, riep Dillinger uit tot Public Enemy Number One en liet de jacht leiden door Purvis (Christian Bale), de opvallende "Clark Gable van de FBI".
Tijdens wilde achtervolgingen en schietpartijen zijn Dillinger en zijn bende de mannen van Purvis steeds de baas, tot Dillinger steeds meer in het nauw gedreven werd.