In december 1979 vallen de Russen Afghanistan binnen en raken in een bloedige strijd verwikkeld met Afghaanse vrijheidsstrijders, de moedjahedien.
De CIA steunt in het geheim de moedjahedien om de strijd gaande te houden.
Ze doen dit vanuit de Koude Oorloglogica dat iedere vijand van de Russen een vriend van Amerika is.

Charlie Wilson is een Amerikaans congreslid. Hij heeft een reputatie als rokkenjager en dronkelap, maar weet als geen ander het politieke spel te spelen.
Als hij hoort dat de moedjahedien vechten met wapens uit de Eerste Wereldoorlog besluit hij zich voor hun zaak in te zetten.
Tegen de wil van de CIA weet hij het budget voor Afghanistan met honderden miljoenen dolars te verhogen.
Maar dat is niet genoeg voor Wilson. Samen met Gust Avrakotos, een CIA-agent die uit de gratie is geraakt, en een team van CIA-specialisten slaagt hij erin om het leger van Afghaanse herders om te vormen tot een modern leger van soldaten met een heilige missie, die uiteindelijk de Russen uit Afghanistan verjagen.
De verstrekkende gevolgen van deze grootste geheime operatie uit de geschiedenis van de CIA zijn dan nog niet te overzien.