Dead Man doet het relaas van de lichamelijke en geestelijke odyssee van een jonge man die zich op onbekend terrein begeeft.
In de tweede helft van de 19de eeuw zet William Blake (Depp) koers naar de uiterste grensgebieden van het Amerikaanse Wilde Westen.
Verdwaald ontmoet hij daar een vreemde verschoppeling.
De indiaan, die toepasselijk "Nobody" heet, ziet in hem de gelijknamige -en dode- Engelse dichter.
Op de vlucht voor zijn noodlot en gebeurtenissen waar hij geen vat op heeft, ontpopt Blake zich van een keurige boekhouder tot een gevreesde revolverheld.