De onsterfelijke vampierdoder, die zelf half mens/half vampier is, heeft dezelfde krachten als de bloedzuigers waar hij op jaagt, alleen niet de zwaktes.
In dit nieuwe avontuur staat Blade tegenover Marcus, een gevaarlijke vampier die erop uit is de mensheid te vernietigen.
In zijn zoektocht kruist hij het pad van Krista, een oorlogsveteraan uit Irak die op zoek is naar haar tweelingbroer.
Blade vermoedt dat haar broer het slachtoffer is geworden van Marcus. Geholpen door wapenexpert Shen binden Blade en Krista de strijd aan met Marcus en zijn demonische creaturen.
Het gevolg is een bloederige kruistocht teneinde de oprukkende vampiers te stoppen.