eXistenZ heeft zijn ontwerpster, Allegra Geller (Jennifer Jason Leigh), niet alleen beroemd gemaakt, maar ook in gevaar gebracht.
Een bende fanatieke anti-eXistenZialisten heeft 5 miljoen dollar op haar hoofd gezet. Wanneer ze door hen wordt aangevallen met gristle geweren, wapens gemaakt van organisch materiaal, wordt ze gered door Ted Pikul (Jude Law), een jonge veiligheidsagent.
Om meer te weten te komen over haar belagers, voorziet Allegra hem van een Bioport. Een eerste poging loopt bijna fataal af door de interventie van Gas, een hebzuchtige pompbediende die de 5 miljoen dollar wil incasseren.
Met de hulp van games-expert Kiri Vinokur dringt Pikul dan toch binnen in de wereld van eXistenZ, waar niets is wat het lijkt te zijn.