Gru (van stem voorzien door Steve Carell) is de grootste gemeenste schurk van de wereld, tenminste, zo ziet hij zichzelf. Vanuit de kelder onder zijn huis in een rustige buurt bereidt hij de diefstal van de eeuw voor en met een waar leger van hulpjes hoopt hij binnenkort in het bezit te zijn van de maan. Alles en iedereen die in zijn weg staat probeert hij met een groot arsenaal van speciale wapens te vernietigen. Dat werkt helaas niet bij iedereen, want collega-misdadiger Vector is hem iedere keer te snel af. Daar komt bij dat Gru ineens drie schattige weesmeisjes onder zijn hoede krijgt en dat is voor deze rasboef angstaanjagender dan alles wat hij in zijn criminele carrière tot nu toe mee heeft mogen maken...