Kapitein Malcolm Reynolds, een geharde veteraan (aan de verliezende kant) in een galactische oorlog, scharrelt zijn kostje bij elkaar aan boord van zijn schip Serenity.
Hij staat aan het hoofd van een kleine groep vrijbuiters maar als Mal twee nieuwe passagiers aan boord neemt – een jonge arts en zijn telepathische zus – haalt hij zich meer op de hals dan hem lief is.
Het stel is op de vlucht voor de coalitie die het universum regeert en Serenity is ineens doelwit van de militaire macht van de alliantie, de gruwelijke kannibalistische razernij van de Reavers, en een ander gevaar dat zich diep in het hart van het ruimteschip bevindt...