De Zodiac Killer was één van de meest tot de verbeelding sprekende seriemoordenaars in de Amerikaanse geschiedenis.
Hij maakte minstens vijf slachtoffers, maar werd nooit gevangen, ondanks de plagerige brieven die hij naar de politie stuurde. In vier van die brieven stonden cryptogrammen, maar drie raadsels blijven ook nu nog onopgelost.
In the Zodiac Killer laat een jongeman zich na het lezen van een boek over de oorspronkelijke moordenaar inspireren door diens moorden.
Hij begint zelf te doden, maar wordt al snel achter de hielen gezeten door forensische psycholoog Mel Nakokov en de auteur van het boek, Simon Vale.
Zal dit onwaarschijnlijke duo hem kunnen stoppen voor hij opnieuw toeslaat?