In dit explosieve en onvoorspelbare tweede seizoen van Prison Break zijn de Fox River Eight uit de gevangenis ontsnapt.
Michael, Lincoln, Sucre, David Apolskis, Haywire, John Abruzzi, Theodore Bagwell (T-Bag ) en C-Note, hebben maar één doel voor ogen: op zoek gaan naar het grote geld en het land uitvluchten.
Intussen krijgt FBI-agent Mahome de zware taak om hen zo snel mogelijk in te rekenen.
Maar niet alleen de politie zit de ´Fox River 8´ op de hielen. Want wanneer Scofield en Burrows nieuwe bewijzen verzamelen die hun onschuld kunnen bewijzen, zet een geheimzinnige organisatie een klopjacht in om de broers te doden.