Erin Gilbert (Kristen Wiig) en Abby Yates (Melissa McCarthy) zijn een paar miskende auteurs die in hun boek poneren dat spoken echt zijn. Enkele jaren later sleept Gilbert een prestigieuze job in de wacht aan Columbia University, maar wanneer haar boek weer de kop opsteekt, wordt ze uitgelachen in de academische wereld. Wanneer geesten Manhattan binnenvallen, herenigt Gilbert met Yates, en besluiten ze samen te werken met een nucleair ingenieur, Jillian Holtzmann (Kate McKinnon), en een metro werknemer, Patty Tolan (Leslie Jones), om de wereld te redden van een mysterieus kwaad en een krachtige demon, genaamd Rowan (Neil Casey), die controle over menselijke vormen kan uitoefenen.