Terriėr Max is de gelukkigste hond in New York en bijna dat hele geluk heeft hij te danken aan zijn vrouwtje Katie met wie hij vanuit zijn hondenleven gezien de perfecte relatie heeft.
Maar net als bijna alle huisdieren in de stad is Max overdag alleen en vanaf het moment dat Katie de deur uit gaat, kijkt hij uit naar het moment dat ze weer thuis komt.
Zijn leven als favoriete huisdier komt echter op zijn kop te staan als zijn eigenaar een bastaard genaamd Duke mee naar huis neemt.
Als blijkt dat het schattige witte konijntje Snowball een leger van verlaten huisdieren bijeen brengt om wraak te nemen op alle gelukkige huisdieren, moeten ze hun ruzies even opzij zetten.