Vier golven van toenemende dodelijk aanvallen hebben het meeste van de aarde weggevaagd.
Vol angst en wantrouwen is Casie (Chloë Grace Moretz) op de vlucht en probeert wanhopig haar jongere broertje te redden.
Wanneer ze zich voorbereid op de onvermijdelijke en dodelijke 5de golf, besluit Cassie samen te werken met een verleidelijke jonge man die haar laatste hoop wordt - mits ze hem kan vertrouwen.