Na hun ontslag door het kraamziekenhuis moet Dr. William Masters (Michael Sheen) een nieuwe plek vinden waar hij en Virginia Johnson (Lizzy Caplan) hun werk kunnen voortzetten.
Maar door het controversiële karakter van hun onderzoek - seks - worden ze uit twee andere ziekenhuizen gezet en besluiten ze hun eigen kliniek te openen.
De intieme relatie, die zij onder het mom van hun onderzoek waren begonnen, begint te ontrafelen door de plotselinge impotentie van Masters.
Door meer en meer te maken krijgen met seksuele kwaaltjes bij hun patiënten en zichzelf, gaat Masters de confrontatie aan met de groeiende teruggetrokkenheid van zijn vrouw.
Ondertussen brengt de publiciteit door hun werk de voogdij van Johnson over haar kinderen in gevaar.