In Vacation, maken Rusty Griswold (Ed Helms) en Debbie Griswold (Christina Applegate) het wel erg bont. De familie gaat op pad voor een noodlottig avontuur.
In de voetsporen van zijn vader en om de familiebanden weer meer kleur te geven, verrast Rusty Griswold (Ed Helms) zijn vrouw, Debbie (Chistina Applegate), en hun twee zonen, met een reis dwars door Amerika.
Het uiteindelijke doel van deze reis is een bezoek aan Amerika´s favoriete familie attractiepark, Walley World.
Maar onderweg komen ze in de meest bizarre situaties terecht.