Dokter William Masters is een gerenommeerde arts in de gynaecologie en verloskunde.
Hij neemt de alleenstaande moeder Virginia Johnson aan om een interessante, maar controversiële, studie te starten naar de lichamelijke reactie van mannen en vrouwen op seks.
Virginia ontpopt zich al snel tot de rechterhand van Masters en samen bestuderen zij duizenden orgasmes.
De reeks handelt niet alleen over het baanbrekende onderzoek, maar belicht ook het ongewone leven van de dokter en Virginia. Ook zij blijken niet immuun voor elkaars aantrekkingskracht.
Hun studie betekende het startsein voor een seksuele revolutie en van een eenvoudig klein ziekenhuis in St. Louis kwamen ze terecht op de omslag van Time magazine.