Sanctuary volgt de avonturen van de mooie en mysterieuze dr. Helen Magnus (Amanda Tapping) en haar team.
In het derde seizoen is het Sanctuary team wanhopig op zoek naar Kali.
Deze verschrikkelijke en angstaanjagende Hindu-God brengt het bestaan van de wereld in gevaar.
Ondertussen verdedigt Magnus haar positie als hoofd van het Sanctuary netwerk terwijl Dr. Will Zimmerman vecht voor zijn leven in Mumbai.