House (Golden Globewinnaar Hugh Laurie) is een specialist in besmettelijke infectieziekten.
Hoewel zijn manier van doen op het botte af asociaal lijkt, is dokter House een non-conformist wiens onconventionele denkpatronen en feilloze instinct veel respect afdwingen.
Als briljant diagnosticus gaat House geen uitdaging uit de weg. Bovendien kan hij voor het ontcijferen van medische puzzels en het redden van mensenlevens een beroep doen op een topteam van jonge medische experts dat hij zelf heeft samengesteld.