In de ´Big Apple´ is een team doortastende forensische detectives actief om moorden op te lossen door alle sporen te verzamelen en te interpreteren. Tijdens de zoektochten naar DNA, haren, bloedspetters, vingerafdrukken en andere, met high-tech apparatuur op te sporen aanwijzingen, schijnt de serie nieuw licht op de soms onheilspellende wereldstad. Detective Mack ´Mac´ Taylor (Gary Sinise) is een gedreven ´crime scene investigator´. Zijn partner, detective en workaholic Stella Bonasera (Melina Kanakaredes) deelt zijn voorliefde voor het werk. Samen geven zij leiding aan het team deskundigen.