Vier jaar zijn voorbij gegaan sinds de Ghostbusters voor het laatst in actie kwamen. Ondertussen verdienen de spokenjagers op andere manieren hun geld.
Dr. Peter Venkman (Bill Murray) heeft een ietwat vreemde TV-talkshow en Ray Stantz (Dan Aykroyd) is entertainer op verjaardagspartijtjes.
Dana heeft inmiddels een kind, maar haar relatie is mislukt. Kortom een gezellige boel. Het leven gaat zo zīn gangetje totdat de kinderwagen van Dana met kind en al op mysterieuze wijze tegen het verkeer in begint te rijden.
De boosaardige geest Vigo is terug en probeert New York opnieuw in zijn macht te krijgen.
Dit betekent dat de Ghostbusters weer aan de slag moeten...!